自身免疫病中 pDC 的慢性激活与内质网应激及代谢反应失调相关

浆细胞样树突状细胞 (pDC) 在包括系统性硬化症 (SSc) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 在内的自身免疫病中会长期产生 I 型干扰素 (IFN-I)。我们报道了未折叠蛋白反应 (UPR) 的 IRE1α-XBP1 分支可抑制 TLR7 或 TLR9 激活的 pDC 产生 IFN-α。在 SSc 患者中，pDC 中的 UPR 基因表达降低，且与 IFN-I 刺激基因的表达呈负相关。在 SSc 患者中高分泌的趋化因子 CXCL4 可下调 IRE1α-XBP1 控制的基因，并促进 pDC 产生 IFN-α。机制上，IRE1α-XBP1 激活通过诱导磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 表达，将糖酵解重编程转向丝氨酸生物合成。该过程减少了丙酮酸进入三羧酸 (TCA) 循环，并减弱了线粒体 ATP 的生成，而这些对于 pDC 的 IFN-I 反应至关重要。值得注意的是，SSc 和 SLE 患者 pDC 中的 PHGDH 表达降低，且通过药理学手段阻断 TCA 循环反应可抑制来自这些患者的 pDC 的 IFN-I 反应。因此，调节 IRE1α-XBP1-PHGDH 轴可能代表了一种迄今尚未探索的缓解自身免疫性疾病中 pDC 慢性激活的策略。