产生脱髓鞘自身抗体的B淋巴细胞：在基因靶向转基因小鼠中的发展与功能

我们研究了特异性针对脑自身抗原的B细胞的自我耐受的细胞基础，使用了被工程化以产生针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的高滴度自身抗体的转基因小鼠。我们通过将生殖系JH位点替换为一种病理性MOG特异性单克隆抗体的重排免疫球蛋白（Ig）H链可变（V）基因生成了“嵌入”小鼠。在转基因小鼠中，常规B细胞在骨髓和外周达到正常数量，并独占性地表达转基因H链，从而导致高滴度的MOG特异性血清Ig。此外，大约三分之一的转基因B细胞结合MOG，从而证明缺乏活跃的耐受。在腹膜B-1淋巴细胞也显著减少。接种MOG后，成熟的转基因B细胞群体经历正常的分化为分泌MOG特异性IgG抗体的浆细胞，其间发生Ig亚型转化和体细胞突变。在天真的转基因小鼠中，这一大量自反应性B细胞群体的存在是良性的，小鼠未发展为自发性的神经性疾病或脱髓鞘的病理证据。然而，转基因的存在无论初始自身免疫损伤的身份如何，都加速并加重了实验性自身免疫性脑炎。