Claudin-18介导的YAP活性调节肺干细胞和祖细胞稳态及肿瘤发生

Claudin作为调节细胞旁通透性和细胞极性的紧密连接（TJ）整合蛋白，在癌症中经常表达失调；然而，它们在肿瘤进展中的作用尚不明确。在此，我们证实敲除在肺泡上皮中高表达的claudin家族成员Cldn18，会导致小鼠肺增大、实质扩张、已知远端肺祖细胞（即II型肺泡上皮[AT2]细胞）的数量和增殖增加、Yes相关蛋白（YAP）活化、器官体积增大以及肿瘤发生。抑制YAP可降低Cldn18-/- AT2细胞的增殖和集落形成率（CFE），并阻止肺体积增大；而CLDN18过表达则减少了YAP核定位、细胞增殖、CFE和YAP转录活性。CLDN18与YAP在细胞间接触处相互作用并共定位，而CLDN18的缺失减少了YAP与Hippo激酶p-LATS1/2的相互作用。此外，Cldn18-/-小鼠随年龄增长发生肺腺癌（LuAd）的倾向增加，且人类LuAd显示出CLDN18.1的分期依赖性降低。这些结果确立了CLDN18作为YAP活性调节因子的作用，其功能是限制器官体积、祖细胞增殖和肿瘤发生，并提示了一种TJ破坏可能通过促进祖细胞增殖以增强损伤后修复的机制。