Régulation des protéines de transport des médicaments—Des mécanismes à l'impact clinique : Un document de position au nom du Consortium International des Transporteurs

Les protéines de transport membranaire sont impliquées dans l'absorption, la disposition, l'efficacité et/ou la toxicité de nombreux médicaments. Plusieurs mécanismes (par exemple, récepteurs nucléaires, régulation épigénétique des gènes, microARN, épissage alternatif, modifications post-traductionnelles et trafic) régulent les niveaux, la localisation et la fonction des protéines de transport. Divers facteurs associés à la maladie, aux médicaments et aux constituants alimentaires, par exemple, peuvent modifier la régulation et l'activité des protéines de transport dans l'intestin, le foie, les reins, le cerveau, les poumons, le placenta et d'autres sites importants, comme le tissu tumoral. Ce document de position passe en revue les mécanismes clés et les facteurs de régulation qui altèrent la fonction des protéines de transport cliniquement pertinentes impliquées dans la disposition des médicaments. Les considérations actuelles concernant les modèles in vitro et in vivo utilisés pour étudier la régulation des transporteurs sont discutées, y compris les forces, les limites et les défis inhérents à la prédiction de l'impact des changements dus à la régulation d'un transporteur sur les voies compensatoires et la disposition globale des médicaments. De plus, la traduction et l'échelle des observations in vitro aux résultats in vivo sont envisagées. L'importance d'incorporer la régulation modifiée des transporteurs dans les approches de modélisation et de simulation pour prédire l'impact clinique sur la disposition des médicaments est également discutée. La régulation des transporteurs est très complexe et, par conséquent, l'identification des lacunes de connaissance contribuera à orienter la recherche future pour élargir notre compréhension des mécanismes moléculaires cliniquement pertinents de la régulation des transporteurs. Cette information est cruciale pour le développement d'outils et d'approches visant à améliorer les résultats thérapeutiques en prédisant plus précisément l'impact des changements médiés par la régulation de la fonction des transporteurs sur la disposition des médicaments et la réponse.