基于作用模式的测试组合与 QSAR 方法对 Beta-Blockers 及其人类代谢物的比较生态毒理学危害评估

我们利用涵盖非特异性、受体介导和反应性毒性作用模式的筛选测试组合，分析了 beta-blockers propranolol、metoprolol 和 atenolol 的非靶向效应。所有 beta-blockers 均为基线毒性物质，在酵母雌激素和雄激素筛选中未显示出对能量转导的特异性影响或内分泌活性，且对蛋白质和 DNA 没有反应性毒性。然而，在基于抑制绿藻光合作用效率的植物毒性试验中，所有 beta-blockers 的毒性均比其模拟的基线毒性高 10 倍。基线毒性和植物毒性效应随疏水性的增加而增强。Beta-blockers 在混合实验中表现出浓度加和性，表明对藻类具有共同的特异性非靶向效应。利用文献数据和定量构效关系 (QSAR)，我们在两种情景下针对植物毒性终点对 beta-blockers 及其相关人类代谢物混合物的总毒性潜力进行了模拟。现实情景 (I) 假设代谢物丧失其特异性活性并作为基线毒性物质发挥作用。在最坏情况情景 (II) 中，代谢物表现出与其母体药物相同的特异性作用模式。对于情景 (II)，代谢几乎不影响 atenolol 和 metoprolol 的总体毒性，而 propranolol 的危害潜力显著降低。在情景 (I) 中，代谢进一步降低了母体药物和代谢物混合物的表观 EC50。所提出的方法是对药物进行初步危害评估的简便方法，并可指导更高级别的测试。该方法可应用于其他类别的污染物（例如 biocides）以及污染物的环境转化产物。