5-HT2C受体与抗精神病药物引起的体重增加 – 机制与遗传学

抗精神病药物引起的体重增加的机制尚不完全明了，尽管5-HT2C受体的拮抗作用可能起到一定的贡献。动物研究表明，最可能导致体重增加的药物，氯氮平和奥氮平，对下丘脑含NPY的神经元有直接影响；这些神经元介导循环中厌食激素瘦素对食物摄入量的影响。个体在抗精神病药物引起的体重增加程度上存在显著差异，表明遗传因素可能很重要。我们一直在研究药物基因组学的相关因素，发现通常的5-HT2C受体启动子区域的多态性与两个首次发作的精神病样本中的体重增加有强关联。在这两个系列中，我们还发现抗精神病药物引起的体重增加与瘦素基因的一个常见功能多态性相关联。连同初始BMI，这两个药物基因组学因素几乎解释了药物引起的体重增加的30%方差。有趣的是，5-HT2C多态性似乎决定了循环中的瘦素水平，提供了5-HT2C受体与体重增加之间遗传关联的潜在机制。我们进行了5-HT2C启动子区域单倍型的功能研究，发现与保护体重增加相关的等位基因导致启动子活性降低。这些发现展示了药物基因组学在确定抗精神病治疗主要副作用易感性方面的价值，并指示了这一副作用的分子和生理机制。