Key points are not available for this paper at this time.
종양학 적응증을 위한 클래스 I PI3K 및 mTOR 키나제 억제제 2 (GDC-0980)의 발견이 설명됩니다. mTOR 억제는 1 (GDC-0941)에서 인다졸을 2-아미노피리미딘으로 대체함으로써 클래스 I PI3K 억제제에 추가되었습니다. 이 대체는 또한 같은 분자 간의 쌍 비교를 통해 입증된 바와 같이 화합물의 미소소포 안정성과 자유 분율을 증가시켰습니다. 용해도를 개선하도록 설계된 고급 화합물 4의 유사체가 상세히 강조되고 있으며, 이로 인해 2가 탄생하게 되었습니다. 이 화합물은 PI3K 클래스 I 아이소폼에서 각각 5, 27, 7 및 14 nM의 IC(50)를 가진 강력한 효력을 보이며, mTOR를 17 nM의 K(i)로 억제하지만 PIKK 가족의 다른 많은 키나제에 대해 매우 선택적입니다. 세포 효력, 마우스에서의 낮은 청소율 및 높은 자유 분율을 바탕으로, 2는 경구로 1 mg/kg의 저용량으로 투여했을 때 마우스 이종 이식에서 유의미한 효능을 보였으며 현재 암에 대한 1상 임상 시험 중입니다.
Sutherlin et al. (금요일) 이 질문을 연구했습니다.