P2X7R 阻断防止 NLRP3 炎症小体激活和大鼠脑内出血模型中的脑损伤：过氧亚硝酸盐的参与

背景：NLR 家族，含有吡啶结构域的 3 型 (NLRP3) 炎症小体在脑内出血 (ICH) 引起的炎症损伤中起关键作用，嘌呤能 2X7 受体 (P2X7R) 位于 NLRP3 激活的上游。本研究旨在探讨 P2X7R 在 ICH 引起的炎症损伤中的作用以及该受体与 NLRP3 炎症小体的相互作用。方法：大鼠在接受胶原酶诱导的 ICH 前 24 小时接受 P2X7R 小干扰 RNA (siRNA) 处理。在 ICH 后 30 分钟注射选择性 P2X7R 抑制剂（蓝色闪亮 G，BBG）或过氧亚硝酸盐 (ONOO(-)) 分解催化剂（5,10,15,20-四基(4-磺酸苯基)氟铝酸铁(III) FeTPPS）。评估脑水含量、出血病灶体积和神经功能缺损，并进行蛋白质印迹、免疫荧光和末端脱氧核糖核酸转移酶 dUTP 末端标记法 (TUNEL)。结果：ICH 后，纹状体的 P2X7R 和 NLRP3 炎症小体被激活。P2X7R 的基因沉默抑制了 NLRP3 炎症小体激活及白细胞介素 (IL)-1β/IL-18 的释放，并显著改善了脑水肿和神经功能缺损。此外，BBG 处理后，增强的 NADPH 氧化酶 2 (NOX2, gp91(phox)) 和诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 及其细胞毒性产物 (ONOO(-)) 被显著减弱。这伴随着炎症小体组分的下调，IL-1β/IL-18 和髓过氧化物酶 (MPO, 中性粒细胞标记物)。最重要的是，ONOO(-) 的分解通过 FeTPPS 显著抑制了炎症小体的激活和 IL-1β/IL-18 的释放。结论：我们的发现表明，P2X7R 通过 NLRP3 炎症小体依赖性的 IL-1β/IL-18 释放和中性粒细胞浸润，可能加剧了 ICH 大鼠的炎症进程和脑损害。ONOO(-) 作为 P2X7R 的潜在下游信号分子，可能在触发 NLRP3 炎症小体激活中发挥关键作用。