脂肪酸在胰岛β细胞系INS-1中迅速诱导肉碱棕榈酰转移酶I基因

脂肪酸是胰岛β细胞的重要代谢底物，胰岛长期暴露于高浓度脂肪酸会导致葡萄糖诱导的胰岛素分泌发生改变。先前的研究提示，过度的脂肪酸氧化可能通过需要代谢酶表达改变的机制参与了这一过程。由于肉碱棕榈酰转移酶I（CPT I）催化各种组织中脂肪酸氧化的限速步骤，因此我们研究了胰岛β细胞系INS-1中脂肪酸对CPT I基因表达的调控。棕榈酸酯、油酸酯和亚油酸酯（0.35 mM）引起CPT I mRNA增加4-6倍。该效应具有剂量依赖性，且饱和与不饱和脂肪酸的效应相似。该效应在1 h后即可检测到，并在3 h后达到最大值。脂肪酸对CPT I mRNA的诱导不需要其发生氧化，且不可氧化的脂肪酸2-溴棕榈酸酯增加CPT I mRNA的程度与棕榈酸酯相同。用cycloheximide处理细胞并不能阻止这种诱导，表明其由预先存在的转录因子介导。除谷氨酰胺（7 mM）可轻微诱导CPT I mRNA外，葡萄糖、丙酮酸及各种促泌剂均无显著影响。脂肪酸未改变CPT I转录本的半衰期，核连缀分析显示脂肪酸对CPT I基因产生快速（少于45 min）且显著的转录激活。CPT I mRNA的增加随后伴随着在分离线粒体中测得的CPT I酶活性增加2-3倍。活性的增加呈时间依赖性，在4 h后可检测到，在24 h后接近最大值。在低葡萄糖条件下测定的INS-1细胞脂肪酸氧化水平，在经脂肪酸培养的细胞中也比对照细胞高2-3倍。INS-1细胞长期暴露于脂肪酸与低浓度（5 mM）葡萄糖下胰岛素分泌升高以及更高浓度葡萄糖效应减弱相关。这还导致葡萄糖氧化减少。结果表明，CPT I基因是β细胞（INS-1）中在转录水平上受脂肪酸诱导的早期反应基因。这提示由CPT-1诱导引起的过度脂肪酸氧化参与了脂肪酸改变葡萄糖诱导的胰岛素分泌的过程。