Phase-I- und Pharmakokinetikstudie von Sorafenib bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung: CALGB 60301

ZWECK: Wir strebten an, die Pharmakokinetik (PK) zu charakterisieren und eine tolerierbare Dosis von oralem Sorafenib bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung zu bestimmen. PATIENTEN UND METHODEN: Die Patienten wurden einer von neun Kohorten zugewiesen: Kohorte 1, Bilirubin oder = 60 mL/min; Kohorte 2, Bilirubin mehr als ULN, aber < oder = 1,5x ULN und/oder AST mehr als ULN; Kohorte 3, CC zwischen 40 und 59 mL/min; Kohorte 4, Bilirubin mehr als 1,5x ULN bis < oder = 3x ULN (irgendein AST); Kohorte 5, CC zwischen 20 und 39 mL/min; Kohorte 6, Bilirubin mehr als 3x ULN bis 10x ULN (irgendein AST); Kohorte 7, CC weniger als 20 mL/min; Kohorte 8, Albumin weniger als 2,5 mg/dL (irgendein Bilirubin/AST); und Kohorte 9, Hämodialyse. Sorafenib wurde als 400-mg Dosis am Tag 1 für PK verabreicht, und die kontinuierliche tägliche Dosis begann am Tag 8. ERGEBNISSE: Von 150 registrierten Patienten wurden 138 Patienten behandelt. Mit Ausnahme der Kohorten 6 und 7 waren mindestens 12 Patienten pro Kohorte auswertbar, und die Dosisstufe mit prospektiv definierten dosislimitierenden Toxizitäten bei weniger als einem Drittel der Patienten bis Tag 29 wurde als tolerierbar angesehen. Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen der Sorafenib-PK und der Kohorte gefunden. FAZIT: Wir empfehlen die folgenden empirischen Ausgangsdosen für Sorafenib pro Kohorte: Kohorte 1, 400 mg zweimal täglich; Kohorte 2, 400 mg zweimal täglich; Kohorte 3, 400 mg zweimal täglich; Kohorte 4, 200 mg zweimal täglich; Kohorte 5, 200 mg zweimal täglich; Kohorte 6, nicht einmal 200 mg alle drei Tage tolerierbar; Kohorte 7, nicht definiert; Kohorte 8, 200 mg täglich; und Kohorte 9, 200 mg täglich.