Les mutations du lien S4‐S5 modifient les propriétés d'activation des canaux potassiques HERG exprimés dans des oocytes de Xenopus

La base structurelle de la porte d'activation des canaux K+ dépendants du voltage n'est pas connue, mais des preuves indirectes ont impliqué le lien S4-S5, la région cytoplasmique entre les quatrième et cinquième domaines transmembranaires de la sous-unité du canal. Nous avons étudié les effets des mutations dans le lien S4-S5 des canaux HERG (gène humain ether-á-go-go apparenté), un canal K+ rectificateur retardé humain, dans des oocytes de Xenopus. 2. La mutation des résidus acides (D540, E544) dans le lien S4-S5 des canaux HERG en résidus neutres (Ala) ou basiques (Lys) a accéléré le taux de désactivation du canal. La plupart des mutations ont grandement accéléré le taux d'activation. Cependant, les canaux HERG E544K se sont activés plus lentement que les canaux HERG de type sauvage. 3. Les mutations des résidus dans le lien S4-S5 avaient peu ou pas d'effet sur l'inactivation rapide, conforme à l'indépendance de l'activation et de l'inactivation du canal HERG. 4. En réponse à de grandes hyperpolarizations, les canaux HERG D540K peuvent se rouvrir dans un état distinct de l'état ouvert induit par dépolarisation normal. Il est proposé que la substitution d'un Asp chargé négativement par un Lys chargé positivement perturbe une interaction des sous-unités qui stabilise normalement le canal dans un état fermé à des potentiels transmembranaires négatifs. 5. Les résultats indiquent que le lien S4-S5 est un composant crucial de la porte d'activation des canaux HERG.