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Résumé La chimiorésistance représente un défi majeur pour le traitement de l'ostéosarcome. Malgré une meilleure connaissance de la biologie du cancer, les déterminants essentiels de la résistance au cisplatine (DDP) dans l'ostéosarcome restent flous et méritent d'être explorés davantage. Ici, RFWD3 est identifié comme un régulateur clé de la sensibilité au DDP dans l'ostéosarcome grâce à un dépistage CRISPR à l'échelle du génome. Il est démontré que RFWD3 est surexprimé dans les tissus d'ostéosarcome post-chimiothérapie par rapport aux tissus pré-chimiothérapie. L'invalidation de RFWD3 a augmenté la sensibilité des cellules d'ostéosarcome au traitement par DDP. Mécaniquement, RFWD3 se lie et ubiquitine PHGDH au résidu Lys137, favorisant sa dégradation et conservant le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD +) oxydé cellulaire. Le surplus de NAD + résultant a amélioré le cycle TCA, menant à une production accrue d'acide aspartique et d'acide glutamique pour la biosynthèse de nouveaux nucléotides. De plus, des techniques de criblage virtuel sont employées pour identifier Lomitapide comme un inhibiteur spécifique de l'interaction RFWD3-PHGDH, capable de perturber le lien entre RFWD3 et PHGDH. Il est constaté que Lomitapide présente un effet anti-ostéosarcome synergique significatif lorsqu'il est combiné avec DDP. En conclusion, un rôle spécifique de RFWD3 dans la régulation du métabolisme des nucléotides est révélé et comprend des candidats ciblables pour surmonter la chimiorésistance dans l'ostéosarcome.
Zhang et al. (Ven,) ont étudié cette question.