The Absorption Half‐life, Volume of Distribution and Elimination Half‐Life of Trimethoprim after Peroral Administration to Febrile Rabbits

Summary The pharmacokinetics of trimethoprim were investigated in fasted normal rabbits and in the same rabbits made febrile by i. v. injection ofE. colilipopolysaccharide. The absorption rate of the compound was reduced in the febrile animals compared with the normal ones. This difference could not be quantified due to difficulties in the determination of the pharmacokinetic parameters in the febrile rabbits. It was shown that the pharmacokinetic model which best described the plasma concentration versus time data in the control animals may change from the one‐compartment model to a model with more than two exponential terms so that another model would be preferable in the febrile state. The half‐life of trimethoprim (TMP) could not be satisfactorily determined in the febrile rabbits because of problems with defining the model or because the plasma concentration was not followed long enough to determine the linear part of the elimination phase. A significantly greater volume of distribution of TMP was found in the febrile animals and the possible explanation for this change is discussed. Zusammenfassung Absorptionshalbwertszeit, Verteilungsvolumen und Eliminationshalbwertszeit von peroral appliziertem Trimethoprim bei fiebernden Kaninchen Die Pharmakokinetik von Trimethoprim wurde einerseits bei fastenden, gesunden Kaninchen andererseits bei den gleichen Tieren, bei denen aber zuvor durch i. v. Injektion vonE. coli‐Lipopolysaccharide Fieber ausgelóst worden war, untersucht. Die Absorption des Pharmakons war bei den fiebernden Tieren geringer als bei den nichtfiebernden. Wegen Schwierigkeiten bei fiebernden Tieren die pharmakokinetischen Parameter zu bestimmen, konnte die Differenz der Absorptionsgrößen nicht qunatifiziert werden. Es wird gezeigt, daß das beste pharmakokinetische Modell für die Darstellung der Plasmakonzentration als Funktion der Zeit bei den Kontrolltieren, nämlich das „Einer‐Kompartiment”‐Modell, bei fiebernden Tieren durch ein anderes Modell ersetzt werden muß, nämlich eines mit mehr als zwei exponentiellen Größen. Die Halbwertszeit von Trimethoprim (TMP) konnte bei fiebernden Tieren nicht befriedigend bestimmt werden, und zwar wegen Schwierigkeiten hinsichtlich der Modelldefinition oder weil die Plasmakonzentration nicht lange genug verfolgt wurde, um den linearen Teil der Eliminationsphase festzulegen. Bei fiebernden Tieren war das TMP‐Verteilungsvolumen signifikant größer. Die Ursache dieses Unterschiedes wird diskutiert. Résumé Temps moyen d'absorption, volume de répartition et temps moyen d'élimination du trimethoprim appliqué par voie orale à des lapins fiévreux On a étudié la pharmacocinétique du triméthoprim chez des lapins à jeun et sains puis chez les mêmes animaux ayant reçu une injection intraveineuse de lipopolysaccharide d'E. coli provoquant de la fièyre. L'absorption du produit fut plus faible chez les animaux fiévreux que chez les normaux. Etant donné les difficultés rencontrées chez les animaux fiévreux pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques, il n'a pas été possible de quantifier les quantités d'absorption. On a montré que le meilleur modèle pharmacocinétique pour la représentation de la concentration du plasma comme fonction du temps chez les animaux de contrôle, à savoir le «modèle à un compartiment», devait être remplacé par un autre modèle chez les animaux fiévreux, à savoir un modèle avec plus de deux grandeurs exponentielles. Le temps moyen du trimethoprim n'a pu être déterminé de manière satisfaisante chez les animaux fiévreux à cause de difficultés en rapport avec la définition du modèle ou parce que la concentration du plasma ne pouvait pas être suivie assez longtemps pour établir la partie linéaire de la phase d'élimination. Le volume de répartition du trimethoprim fut significativement plus grand chez les animaux fiévreux. On discute la cause de cette différence. Resumen Semitiempo de valor de absorción, volumen de distribución y semitiempo de valor de eliminación de trimetoprima administrada por via peroral a conejos febriles Se estudió la fármacocinética de la trimetoprima por un lado en conejos sanos en ayunas, por otro lado en los mismos animales, aunque antes se les había causado fiebre mediante la inyección iv. de lipopolisacáridos deE. coli.La absorción del fármaco era menor en los animales febriles que en los no febriles. Debido a dificultades halladas en los animales febriles en valorar los parámetros fármacocinéticos, no se logró cuantificar la diferencia de las magnitudes de absorción. Se señala que el modelo fármacocinético mejor para representar la concentracióon plasmática en función del tiempo en los animales testigos, a saber el modelo de «compartimiento de una unidad»;, tiene que ser sustituido en los animales febriles por otro modelo, es decir por uno con más de dos términos exponenciales. El semitiempo de valor de trimetoprima (TMP) no pudo ser determinado de modo satisfactorio en los animales con fiebre, debido a dificultades con respecto a la definición del modelo o porque no se siguió durante un tiempo suficiente la concentración del plasma para poder establecer la parte lineal de la fase de eliminación. El volumen de distribución de TMP era significantemente mayor en los animales febriles. Se discute la dilucidación de esta diferencia.