KAT6i Prifetrastat verbessert die Wirksamkeit in Kombination mit PI3K-Inhibitoren bei PIK3CA-mutiertem ER+ Brustkrebs

Zusammenfassung KAT6A und sein Paralog KAT6B sind Histon-Lysin-Acetyltransferasen (HATs), die Histon H3K23 acetylieren und linien-spezifische transkriptionelle Programme regulieren. Die Aktivität von KAT6A/B ist bei Krebs dysreguliert, was zu einer onkogenen Funktion von KAT6A/B in mehreren Tumorarten, einschließlich Brustkrebs, führt. Prifetrastat ist ein erstklassiger katalytischer Inhibitor von KAT6A und KAT6B mit Selektivität gegenüber anderen HAT-Enzymen. Die Hemmung von KAT6A/B führt zur Herunterregulierung wichtiger Signalwege, darunter Estrogensignalgebung, Zellzyklus und MYC, was zu einer anti-tumoralen Wirkung bei ER+ Brustkrebs führt. Hier evaluieren wir die Wirksamkeit von Prifetrastat in einer Reihe von Brustkrebszelllinien verschiedener Subtypen. Die Reaktion auf Prifetrastat war in ER+, luminalen Brustkrebszelllinien angereichert, mit Aktivität sowohl in PIK3CA-mutierten als auch in WT-Zellen. Transkriptomische und Chromatinzugänglichkeits-Analysen zeigen, dass die Behandlung mit KAT6i ähnliche Signalwege sowohl in PIK3CA WT- als auch in mutierten Zelllinien hemmt. In-vivo-PDX-Studien bestätigen ebenfalls die Wirksamkeit von Prifetrastat in PIK3CA-mutierten Modellen. Angesichts des potenziellen Zusammenspiels zwischen den Wirkmechanismen von KAT6i und der PI3Kα-Hemmung bei ER+ BC untersuchten wir die Kombination von Prifetrastat mit PI3Kα-Inhibitoren. In-vitro-Kombinationstests zeigten Synergie zwischen Prifetrastat und mehreren PI3Kα-Inhibitoren wie Alpelisib und Inavolisib sowie mutantenselektiven PI3Kα-Inhibitoren wie Tersolisib in Zelllinien mit PIK3CA-Helical- oder Kinasedomänen-Mutationen. Mechanistisch führt die Kombination von Prifetrastat mit PI3Kα-Inhibitoren zu einer weiteren Unterdrückung von ER-Signalweg-Genen und Zellzykluswegen im Vergleich zur Monotherapie. Schließlich führt die Dreifachkombination aus Prifetrastat + Fulvesterant mit PI3Kα-Inhibitoren zu einer stärkeren Tumorwachstumshemmung in PIK3CA-mutierten ER+ PDX-Modellen in vivo. Insgesamt zeigt sich, dass KAT6A/B-Inhibitoren effektiv mit PI3Kα-Inhibitoren und endokriner Therapie kombiniert werden können, um die Wirksamkeit bei PIK3CA-mutiertem ER+ Brustkrebs weiter zu steigern, was darauf hindeutet, dass die Dreifachkombination eine vielversprechende therapeutische Option für diese Patientengruppe darstellen könnte. Zitierformat: Kamakoti Prakash Bhat, Joan Q. Cao, Christopher Beldon Proffitt, Jelena Petrovic, Xinmeng Jasmine Mu, Kyle Spinler, Colin Ashton Flaveny, Thomas A. Paul, Joal Garrido Mayor, Heather Neumann, Shikhar Sharma. KAT6i prifetrastat kombiniert mit PI3K-Signalweg-Inhibitoren zur Verbesserung der Wirksamkeit in präklinischen Modellen von PIK3CA-mutiertem ER+ BC Zusammenfassung. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Teil 1 (Reguläre Abstracts); 17.-22. April 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 4499.