抗体可变域的突变谱揭示了一种调节域间构象动力学和抗原结合的开关

抗体可变域内的体细胞突变对免疫库的巨大能力至关重要。在这里，我们通过深度突变扫描，解析高亲和力抗VEGF抗体G6.31的可变域中所有位置的突变如何影响其抗原结合功能。所得突变谱表明，抗体可变域的大部分位置都是开放的，可以发生突变，并且可以在整个可变域中找到有益突变。我们确定了一个抗原远端轻链位置83的作用，证明该位点的突变通过调节抗原结合片段的域间构象动力学来优化抗原亲和力和热稳定性。此外，通过分析大量人类抗体序列和结构，我们证明在位置83处经常发生体细胞突变，并且观察到G6.31对应的域构象。因此，域间动力学的调节代表了抗体体内成熟过程中的一个重要机制。