肿瘤坏死因子‐α通过MyoD蛋白的不稳定性抑制肌肉分化

肿瘤坏死因子α（TNFα）已被认为是通过核因子κB（NF-κB）依赖性抑制肌肉分化介导肌肉消耗的因子。本研究的目的是识别TNFα/NF-κB信号通路靶向的肌肉生成调节分子。TNFα干扰细胞周期退出，并抑制分化的C2C12肌母细胞中编码肌肉特异性基因的转录本的积累。缺乏转录激活域的p65（RelA）突变体的过表达减弱了TNFα介导的肌肉特异性基因转录的抑制。肌肉调节因子MyoD在10T1/2成纤维细胞中诱导肌肉特异性转录的能力也被野生型p65破坏，表明NF-κB的转录活性干扰了MyoD的功能。通过MyoD的过表达能够恢复TNFα对肌肉特异性基因表达的抑制，而TNFα通过增强MyoD的泛素蛋白酶体途径的降解减少了内源性MyoD蛋白的丰度和稳定性。最后，在小鼠骨骼肌再生模型中证明了TNFα对肌肉分化的抑制作用，其中TNFα导致肌母细胞细胞周期退出的延迟。这些结果表明，TNFα通过以NF-κB依赖的方式破坏MyoD蛋白来抑制肌肉分化，这干扰了骨骼肌的再生，并可能导致肌肉消耗。