DPP9缺乏：一种可以通过降低NLRP1/IL-1信号传导来拯救的炎症小体病

二肽基肽酶9（DPP9）是NLRP1的直接抑制剂，但它在体内如何影响炎症小体的调节尚未确定。在这里，我们报告了三个有免疫相关缺陷、成长不良、全血细胞减少和皮肤色素异常的家庭，这些缺陷与双等位基因的DPP9罕见变异相关。使用患者来源的初级细胞和生化实验，这些变异被证明表现为功能减弱或敲除等位基因，未能抑制NLRP1。去除一个Nlrp1a/b/c、Asc、Gsdmd或Il-1r的拷贝，但不包括Il-18，足以拯救小鼠Dpp9突变新生儿的致死性。同样，dpp9缺乏在斑马鱼中通过失活asc（NLRP1炎症小体的必需下游适配器）部分得到拯救。这些实验表明，DPP9缺乏的有害后果主要是由典型NLRP1炎症小体和IL-1β信号通路的异常激活驱动的。总体而言，我们的结果描绘了一种由增加的NLRP1活性驱动的DPP9缺乏的孟德尔病，这一点在患者细胞和两种动物模型中得到了证明。