细胞信号模型参数估计的最佳实验设计

描述生化信号状态动态变化的微分方程模型是理解细胞行为的重要工具。构建此类表征的一个基本任务是从实际测量数据中推断模型的亲和力、速率常数和其他参数。然而，直观的测量协议往往无法生成限制可能参数值范围的数据。在这里，我们利用数值方法反复设计最佳活细胞荧光显微镜实验，以揭示在许多肿瘤中失调的磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP(3)）第二信使信号过程的药理和动力学参数。实验方法包括通过化学诱导招募调节肽激活内源性磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），使用激酶抑制剂可逆地抑制PI3K，以及使用Akt的pleckstrin同源（PH）结构域监测PI3K介导的PIP(3)脂质生产。我们发现，一个直观规划和建立的实验协议并未产生可推断相关参数的数据。从一组源于直观规划实验的参数定义不清的模型参数开始，我们计算了可以最小化参数估计预测不确定性的诱导和抑制化合物的浓度-时间曲线。两轮优化和实验足以狭窄地限制模型参数，估计的均方差减少了超过六十倍。因此，最佳实验设计被证明是一种强大的策略，可以最小化从细胞信号测定中推断生物参数所需的实验数量。