病毒导向的库普弗细胞交叉呈递增强可激发针对肝转移的抗肿瘤免疫

摘要 肝转移与预后不良以及对免疫检查点抑制剂耐药密切相关。对库普弗细胞（KC）进行功能调控有望成为一种替代性免疫治疗策略。利用其捕获循环病毒颗粒的能力，研究开发了一种基于溶瘤病毒的 KC 靶向策略，在治疗多灶性肝转移中展现出疗效与安全性。单次静脉输注 M51R 突变型水疱性口炎病毒（VSV‐M51R）（而非野生型（WT）VSV）在人工诱导的肝转移小鼠模型中引起了显著的肿瘤消退，且该作用独立于直接的溶瘤效应。VSV‐WT 的无效归因于其诱导了大量 KC 凋亡，而 VSV‐M51R 在 KC 内短暂复制且不损害其细胞活力。相反，VSV‐M51R 促进了瘤周区域 KC 的增殖，增强了其进入肿瘤病灶的能力以及对肿瘤抗原的交叉呈递。这导致了肝脏抗肿瘤 CD8 + T 细胞应答的强烈激活，该过程需要 KC 中线粒体抗病毒信号蛋白依赖性的 I 型干扰素触发。耗竭 KC 会消除 VSV‐M51R 的 T 细胞刺激和抗肿瘤效应。此外，在 VSV‐M51R 治疗期间同时阻断程序性死亡受体-配体 1（PD‐L1），在治疗单药耐药的晚期肝转移中取得了显著的协同疗效。这些发现强调了 KC 在全身性溶瘤病毒疗法中的关键作用，并为治疗晚期肝转移提供了一种具有潜在应用价值的策略。