KRAS突变通过促进胆固醇转运蛋白GRAMD1A的表达增加组蛋白H3赖氨酸9乳酰化（H3K9la），进而促进结肠直肠癌进展

组蛋白乳酰化是一种新型的表观遗传修饰，来源于乳酸，但其在KRAS突变结肠直肠癌（CRC）进展中的作用和机制尚待完全阐明。在本研究中，我们首先表明突变的KRAS增加H3赖氨酸9乳酰化（H3K9la）以促进CRC进展。我们发现KRAS突变的CRC组织和细胞系与KRAS野生型相比表现出更高的乳酰化和H3K9la水平，这由细胞内乳酸增加驱动。升高的乳酰化和H3K9la水平与不良预后和晚期临床阶段相关。抑制乳酰化和H3K9la抑制CRC细胞的增殖和迁移。在机制上，突变的KRAS通过提高H3K9la水平上调GRAMD1A表达，以增加染色质的可及性。而增加的GRAMD1A促进胆固醇代谢，从而促进CRC的生长和转移。对H3K9la或GRAMD1A的靶向抑制减少了CRC患者来源的异种移植（PDX）模型中的肿瘤生长。我们的研究揭示了H3K9la作为KRAS突变CRC进展中的一种新型表观遗传修饰的关键作用，表明H3K9la及其下游基因GRAMD1A是KRAS突变CRC治疗干预的有前景靶点，并可能作为CRC患者预后的生物标志物。