Modulation de la voie de signalisation Nogo pour surmonter l'inhibition des neurites médiée par l'amyloïde-β dans les neurites dérivés de cellules souches pluripotentes humaines

La mort cellulaire neuronale et la perte de connectivité sont deux des principaux mécanismes pathologiques sous-jacents à la maladie d'Alzheimer. L'accumulation de peptides amyloïde-β, un marqueur clé de la maladie d'Alzheimer, est supposée induire des anomalies neuritiques, y compris une croissance réduite, une extension et une morphologie anormale du cône de croissance, contribuant toutes à une connectivité réduite. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires précis régissant cette réponse restent inconnus. Dans cette étude, nous avons utilisé une approche innovante pour démontrer l'effet de l'amyloïde-β sur la dynamique des neurites dans des systèmes de culture bidimensionnels et tridimensionnels, afin de fournir une géométrie de culture plus physiologiquement pertinente. Nous avons utilisé diverses méthodologies, notamment l'ajout de peptides amyloïde-β exogènes au milieu de culture, le revêtement du substrat de croissance et l'utilisation de la technologie des cellules souches pluripotentes induites humaines, pour enquêter sur l'effet de la sécrétion endogène d'amyloïde-β sur la croissance des neurites, ouvrant ainsi la voie à de potentielles applications futures en médecine personnalisée. De plus, nous explorons également l'implication de la cascade de signalisation Nogo dans l'inhibition des neurites induite par l'amyloïde-β. Nous démontrons que l'inhibition des composants en aval ROCK et RhoA de la voie de signalisation Nogo, obtenue par modulation avec Y-27632 (un inhibiteur de ROCK) et l'ibuprofène (un inhibiteur de Rho A), respectivement, peut restaurer et même améliorer la connectivité neuronale en présence d'amyloïde-β. En résumé, cette étude présente non seulement une nouvelle approche de culture qui offre des aperçus sur le processus biologique de croissance et d'inhibition des neurites, mais propose également un mécanisme spécifique pour la connectivité neuronale réduite en présence de peptides amyloïde-β, ainsi que des points d'intervention potentiels pour restaurer la croissance des neurites. Par là, nous visons à établir un système de culture qui a le potentiel de servir de test pour mesurer les résultats précliniques et prédictifs des médicaments et leur capacité à promouvoir la croissance des neurites, tant de manière générale que de manière spécifique au patient.