Novas descobertas sobre a etiologia genética da doença de Alzheimer e demências relacionadas

A caracterização da paisagem genética da doença de Alzheimer (DA) e demências relacionadas (DRD) oferece uma oportunidade única para uma melhor compreensão dos processos fisiopatológicos associados. Realizamos um estudo de associação genômica de duas etapas totalizando 111.326 casos de DA clinicamente diagnosticados/'proxy' e 677.663 controles. Encontramos 75 locos de risco, dos quais 42 eram novos no momento da análise. As análises de enriquecimento de vias confirmaram o envolvimento de vias de amiloide/tau e destacaram a implicação da microglia. A priorização de genes nos novos locos identificou 31 genes que sugeriam novos processos associados geneticamente, incluindo a via do fator de necrose tumoral alfa através do complexo de montagem de cadeia linear de ubiquitina. Também construímos uma nova pontuação de risco genético associada ao risco de DA/demência futura ou progressão de comprometimento cognitivo leve para DA/demência. A melhoria na predição levou a um aumento de 1,6 a 1,9 vezes no risco de DA do menor ao maior decil, além dos efeitos da idade e do alelo APOE ε4.