Steroid hormones, salt and hypertension: the cortisol-cortisone shuttle †

The renal 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11βHSD2) enzyme inactivates 11-hy droxy steroids in the kidney, thus protecting the non-selective mineralocorticoid receptor (MR) from occupation by glucocorticoids. Mutations in the HSD11B2 gene cause a rare monogenic juvenile hypertensive syndrome called “apparent mineralocorticoid excess” (AME). In AME a compromised 11βHSD2 enzyme activity results in overstimulation of the mineralcorticoid receptor by cortisol, causing sodium retention, hypokalaemia and salt-dependent hypertension. Recent evidence suggests a role of the 11βHSD2 in essential hypertension. We found hypertension with no other characteristic signs of AME in the heterozygous father of a child with AME and in a girl with a homozygous gene mutation resulting in a mild deficiency of 1 lβHSD2. Moreover, some studies in patients with essen tial hypertension showed a prolonged half-life of cortisol and an increased ratio of urinary cortisol to cortisone metabolites, suggesting a deficient 11βHSD2 activity. These abnormali ties may be genetically determined. We recently found an association between this polymor phic CA-microsatellite marker and salt-sensi tivity. In salt-sensitive as compared with saltresistant subjects the activity of the 11βHSD2 was also decreased, as shown by elevated mean ratios of urinary cortisol to cortisone metabo lites. These findings indicates that variants of the HSD11B2 gene contribute to the enhanced blood pressure response to salt in humans. Das renale Enzym 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 2 (1lβHSD2) inaktiviert 11-Hydroxysteroide in den Nieren und schi.itzt somit den nicht-selektiven Mineralokortikoid Rezeptor (MR) vor Aktivierung <lurch Glukokortikoide. Mutationen im Gen for die 1 lβHSD2 verursachen ein seltenes Syn drom von monogener juveniler Hypertonie, das als «anscheinender Mineralokortikoid Uberschuss» (apparent mineralocorticoid ex cess= AME) bezeichnet wird. Beim AME fiihrt eine verminderte Aktivitat des 11βHSD2-En zyms zu einer Uberstimulation des MR <lurch Kortisol, die in einer renalen Natrium-Reten tion, einer Hypokaliamie und Salz-abhangiger Hypertonie resultiert. Neue Erkenntnisse wei sen darauf hin, class die 11βHSD2 eine wich tige Rolle bei der essentiellen Hypertonie spie len konnte. Wir konnten zum Beispiel beob achten, class der heterozygote Yater eines Kin des mit AME und ein Madchen mit einer ho mozygoten Mutation im 1 lβHSD2-Gen eine Hypertonie ohne weitere Merkmale zeigten. Letztere wies eine Mutation auf, die lediglich in einer nur leicht verminderten Enzymakti vitat resultierte. Einige Studien haben zudem gezeigt, class Patienten mit essentieller Hyper tonie eine verlangerte Halbwertszeit von Kor tisol im Blut und einen erhohten Quotienten von Kortisol/Kortison-Metaboliten im Urin aufweisen, was eine verminderte 11βHSD2- Aktivitat suggeriert. Diese Storungen sind wahrscheinlich genetisch bedingt. Kiirzlich haben wir eine Assoziation zwischen einem polymorphen CA-Mikrosatellitmarker der 1 lβHSD2 und den Salz-induzierten Blut druckanstieg beschrieben. Verglichen zu den Salz-resistenten Individuen war die Aktivitat der 11βHSD2 bei Salz-sensitiven Personen vermindert, wie die Erhohung des Quotienten von Kortisol/Kortison-Metaboliten im Urin demonstriert. Diese Beobachtungen deuten auf eine wichtige Rolle von molekularen Varianten des 1 lβHSD2-Gens beim iibermassigen Blut druckanstieg a uf Salz beim Menschen hin.