Resumen 1850 La Asociación entre el Supresor Tumoral BRCA2 y el ADN en el Mantenimiento de la Integridad Genómica

Las funciones clave del supresor tumoral BRCA2 incluyen la reparación de daños en el ADN, como roturas de doble cadena de ADN (DSB) o enlaces cruzados inter-cadenas, y la protección de horquillas de replicación detenidas ante la degradación. Así, las mutaciones deletéreas en BRCA2 conllevan diversos tipos de cáncer y anemia de Fanconi. La proteína BRCA2 posee un conjunto de dominios de unión al ADN que consiste en tres pliegues de Unión de Oligonucleótidos (OB) y una región C-terminal conocida como la región de Unión a Recombinasa C-terminal (CTRB). Esta última está codificada por el último exón del gen (exón 27 en humanos), que también alberga la región de unión a la recombinasa RAD51. La importancia de estas interacciones duales en la funcionalidad de la proteína BRCA2 se examinó en este estudio utilizando análisis bioquímicos y biológicos celulares. Primero, mostramos que las aberraciones tanto en la unión al ADN como en la unión a RAD51 en el CTRB conllevan a defectos en la reparación de roturas de doble cadena de ADN (DSB) y en la preservación de la horquilla de replicación. Además, se exploró la significancia de la unión al ADN a través de los pliegues OB y el CTRB mediante mutaciones combinatorias que afectan por separado la unión al ADN de los pliegues OB y del CTRB. Los resultados revelan que la unión al ADN de los pliegues OB guía el reconocimiento de ssDNA, mientras que el CTRB facilita la interacción con dsDNA. Demostramos que la unión al ADN a través de los pliegues OB es esencial para la recombinación homóloga mediada por RAD51, mientras que el CTRB desempeña principalmente un papel en la protección del ADN de la degradación nucleolítica en la horquilla de replicación. Estos resultados destacan los roles distintivos de los módulos de unión al ADN de BRCA2 que contribuyen a las multifacéticas acciones de BRCA2 en la reparación de daños en el ADN y la protección de la horquilla de replicación. Este estudio fue apoyado por subvenciones del NIH, R50 CA265315 (Y.K.), R01 ES007061 (P.S.), y R35 CA241801 (P.S.)